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新合成生物学模块可同时提高药物先导化合物水

来源:http://www.xgbkjyxgs.com 作者:上海11选5科技 人气:172 发布时间:2019-10-19
摘要:新合成生物学模块可同时提高药物先导化合物水溶性和稳定性 6月6日,国际学术期刊 Molecular Plant 在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所王勇研究组题为

新合成生物学模块可同时提高药物先导化合物水溶性和稳定性

6月6日,国际学术期刊Molecular Plant 在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所王勇研究组题为Diterpenoid UDP-glycosyltransferases from Chinese Sweet Tea and Ashitaba Complete the Biosynthesis of Rubusoside 的研究论文。该研究首次解析了甜茶素(rubusoside)的生物合成过程,报道了甜叶悬钩子(R.suavissimus)与明日叶(A.keiskei)中挖掘得到6条新的二萜糖基转移酶,并对其底物识别的机制进行了研究。

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二萜类化合物是一类重要的植物源次生代谢产物,具有广泛的生理和药用活性。尽管二萜类化合物具有广泛的分布,但其糖基化修饰却非常罕见,自然界仅有极少数植物,如甜叶菊(S. rebaudiana)、甜叶悬钩子 (R. suavissimus)与明日叶(A. keiskei)等能生产糖基化的二萜类化合物。这些二萜糖苷在食品工业、药物开发中具有巨大的开发和应用前景。甜茶素(Rubusoside)即是其中的代表,它是一种稀有的糖基化贝壳杉烯型四环二萜类分子,主要来源于两种药食同源的植物——甜叶悬钩子和明日叶。其甜度约为蔗糖的60倍而热量仅仅为蔗糖的1/10,是一种理想的天然甜味剂。新近的报道表明,甜茶素是首个发现的可同时抑制人果糖转运蛋白GLUT5和葡萄糖转运蛋白GLUT1的小分子化合物,具有独特的药理活性。

5月14日,中国农业科学院生物技术研究所微生物功能基因组创新团队最新成果发表在《美国国家科学院院刊》上。该研究创新性地将两种从真菌中发现的可对多种药物先导化合物进行修饰的关键酶集成起来,构建合成生物学功能模块。这种模块修饰的多种化合物在实验中表现出显著提升的水溶性和代谢稳定性,在制药领域有重要的应用价值和广泛的应用前景。

为了解析甜茶素的合成途径,该研究在前期甜菊糖苷的工作基础上,进一步对甜叶悬钩子和明日叶的叶组织样本进行了转录组分析,通过物种间进化分析、结合基因克隆表达与功能表征,找出了甜茶素生物合成过程中的糖基化途径的关键酶基因,结果发现甜叶悬钩子来源的UGT75L20、UGT75T4、UGT85A57和明日叶来源的UGT75L21、UGT75W2、UGT85A58参与了这一过程。在对甜叶悬钩子来源的UGT85A57的深入研究中进一步发现,UGT85A57具有高度的底物专一性,仅催化19位具有糖基的steviol衍生物。为了研究糖基转移酶如何专一性地识别底物,作者通过同源建模分析,对UGT85A57中可能影响二萜底物识别的20个N端和5个C端氨基酸残基进行了定点突变,发现L141M、S149G和L153F三个位点的突变使得UGT85A57的底物专一性降低,表明它们在二萜底物的专一性识别方面起到重要作用。最终,作者通过不同物种来源的糖基转移酶的正交组合,在微生物细胞中实现了甜茶素的高效全细胞转化。该研究首次阐明了甜茶素的合成过程,也为通过合成生物技术实现甜茶素类稀有二萜糖苷的大规模工业生产奠定了基础。该研究结果丰富了人们对四环二萜类化合物的糖基化修饰的认识,对二萜化合物的糖基转移酶的底物专一性识别机制提供了有助的见解。为今后利用和改造这类修饰酶,获得更多的非天然二萜类糖基化产物,改善二萜类化合物的结构和功能多样性提供了基础。目前,这一成果已与浙江震元制药有限公司签署了基于合成生物技术的甜茶素产业化开发协议。

水溶性和代谢稳定性是确保药效(包括临床药物、农药和兽药)的关键因素。糖基化修饰能改善药物分子的水溶性,从而提高有效性,如大环内酯类的红霉素和泰乐菌素只有经糖基化修饰后才具有抗生素活性。然而糖基化修饰的化合物在生物体内容易被水解,代谢稳定性较差;将糖基进一步修饰为糖甲基,则可在保持水溶性的同时,增加代谢稳定性,更好地发挥药效。与化学方法相比,利用生物方法将具有重要应用潜力的药物先导化合物进行甲基糖基化修饰,具有修饰精准、环境友好等优势。

王勇带领的天然产物合成生物学研究组长期从事天然产物的合成生物学研究。研究内容涉及各种与天然产物合成相关的基因、模块、途径和宿主等资源的分离、鉴定,天然产物的合成生物学设计与异源合成等。基于合成生物学人工设计的原理,获得天然的或非天然的复杂次生代谢产物是该组研究的核心内容。

生物所徐玉泉课题组、林敏课题组与美国亚利桑那大学教授伊思万:莫纳研究团队及多家单位合作,利用多组学、生物合成途径以及化学生物学分析,首次在真菌中发现了含有新型糖基转移酶家族的糖基转移酶-甲基转移酶模块(BbGT-BbMT)。通过系统发育和结构分析,深入解析了糖基转移酶的进化关系,以及糖基转移酶-甲基转移酶模块生物催化的分子机制。使用合成生物学平台,成功地实现了对黄酮、蒽醌和萘酚等45种药物先导化合物的结构修饰,显著提升了这些化合物的水溶性。在大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞模型中表现的化合物代谢稳定性从平均50%左右提高至95%以上。值得一提的是,该修饰显著提高了去甲基毛色二孢霉素(ldesmethyl-lasiodiplodin)和monocillin Ⅱ两种化合物抑制癌细胞扩散的能力,同时降低了对正常细胞的毒性,极大地增加了该化合物在抗癌药物研发中的潜力。

天然产物合成生物学研究组博士后孙雨伟、博士生陈卓为论文的第一和第二作者,王勇为论文的通讯作者。植生生态所植物分子遗传国家重点实验室研究员张鹏、副研究员李建戌、上海海洋大学食品科学与工程学院副教授杨靖亚等也为该研究作出了贡献。该研究得到了国家自然科学基金、上海市科委重点基础研究项目、中科院重点研究项目、先导B类和植物分子遗传国家重点实验室的资助。

本工作由国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金和中国农科院青年英才计划资助。(李晨 徐玉泉 崔艳)

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图1 甜茶素生物合成的糖基化修饰

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图2 RsUGT85A57中对于底物识别起关键作用的氨基酸位点

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